Indikationen Onkologie

Primäre Myelofibrose

Erkrankung

Die Primäre Myelofibrose (PMF) ist eine seltene chronische Erkrankung des Knochenmarks, bei der die hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen betroffen sind. Dabei kommt es aufgrund einer Störung im sogenannten JAK-STAT-Signalweg zu einer abnormen Zellvermehrung im Rahmen der Hämatopoese. Außerdem tritt eine krankhaft erhöhte Freisetzung von verschiedenen Botenstoffen und Wachstumsfaktoren auf, die im Laufe der Zeit eine Umwandlung des Knochenmarks zu Bindegewebe (Fibrosierung) bewirken und damit zu seinem zunehmenden Funktionsverlust führen.

Die Primäre Myelofibrose gehört zu der Gruppe der chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Früher gab es unterschiedliche Bezeichnungen für sie. Heute wird die Primäre Myelofibrose auf Basis der aktuellen WHO-Klassifikation nach der präfibrotischen (präPMF) und der fibrotischen (overt PMF) unterteilt.1

Hinweis: Bis zur Einführung dieser neuen Klassifikation wurden MPN auch als Myeloproliferative Disorders (MPD) bezeichnet. Dieser Name findet sich teilweise noch in der Literatur.

Zu den MPN gehören auch verschiedene weitere Erkrankungen, wie beispielsweise die Essenzielle Thrombozytämie (ET), die Polycythaemia vera (PV) und die Chronische Myeloische Leukämie (CML).

Die Inzidenz der PMF liegt zwischen 0,5 und 1,5 Fällen pro 100.000 Einwohner:innen in Deutschland.2 Sie tritt vorwiegend bei älteren Menschen auf (mittleres Alter bei Diagnose 65 Jahre).3 Allerdings sind 20 % der Erkrankten jünger als 65 Jahre und 11 % sogar jünger als 46 Jahre.2

Männer sind mit 65 % der Fälle etwas häufiger betroffen als Frauen.3

Ursachen und Risikofaktoren

Auslöser der PMF sind eine oder mehrere Mutationen bei einer hämatopoetischen Stamm- oder Vorläuferzelle. Diese Mutationen werden auch Treibermutationen (Driver-Mutationen) genannt. Als Folge davon werden bestimmte Signaltransduktionswege dauerhaft aktiviert. Es kommt dadurch zu einer krankhaft erhöhten Produktion von Wachstumsfaktoren, die zu einer gesteigerten Zellproliferation führen.

Bei der Primären Myelofibrose kennt man drei Gene, bei denen solche Treibermutationen vorliegen können. Bei ca. 60 % der PMF-Erkrankten liegt eine Mutation im JAK2-Gen (Januskinase 2) vor. Bei etwa 25 % der Erkrankten ist das Gen CALR (Calreticulin) betroffen und bei ca. 8 % ist das MPL-Gen (kodiert für den Thrombopoetin-Rezeptor) betroffen. Alle drei Mutationen führen zur Überaktivierung eines als JAK-STAT bezeichneten Signalwegs. Etwa 9 % der Betroffenen tragen keine dieser drei Mutationen und werden daher als „triple negativ“ bezeichnet.3

Die Prognose der Erkrankung ist unter anderem abhängig davon, welches Gen betroffen ist. Dabei ist eine Mutation in den Genen JAK2, MPL oder CALR offenbar für den Verlauf günstiger, während die Prognose bei „triple-negativen“ Betroffenen deutlich schlechter ist.3 Weiteren Einfluss auf die Prognose kann das Vorliegen weiterer Mutationen haben. Diese Mutationen werden auch als non-Driver Mutationen bezeichnet. Einige dieser Mutationen gelten als Hochrisiko-Mutationen und sind mit einer schlechten Prognose verbunden.

Die Erkrankung ist nicht vererbbar. Allerdings wird eine familiäre Häufung von Fällen beobachtet. Menschen mit mehreren PMF-Fällen in der Familie wird daher in der Regel eine genetische Beratung empfohlen.

Symptome

Die Primäre Myelofibrose zeigt im Anfangsstadium meist keine Symptome. Die typischen Symptome entwickeln sich häufig erst im Krankheitsverlauf. Man ordnet die Symptome daher in der Regel in eine Früh- und eine Spätphase der Erkrankung ein.

Zu den ersten klinisch sichtbaren Veränderungen gehören unspezifische Allgemeinsymptome wie Müdigkeit und konstitutionelle Symptome, wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Fieber. In manchen Fällen kommt es zu Thromboembolien, die akute Notfälle darstellen können. Charakteristisch für MPN-Erkrankungen ist dabei die häufig untypische Lokalisierung dieser Embolien (z. B. Pfortader- oder Milzvenenthrombose).

Durch die immer weiter fortschreitende Verfaserung (Fibrosierung) des Knochenmarks wird die Hämatopoese immer mehr eingeschränkt. Daher entwickeln sich die typischen mit einer Panzytopenie verbundenen Symptome.

Muskel- und Knochenschmerzen sind ein weiteres typisches Symptom. Da die Blutbildung im Knochenmarkt immer mehr eingeschränkt wird, übernehmen Milz und teilweise auch die Leber diese Funktion. Aufgrund der Vergrößerung dieser Organe (Splenomegalie bzw. Hepatomegalie) kommt es zu Völlegefühl und einer Verdrängung anderer Organe, die Folgesymptome wie Aszites oder eine Erhöhung des Blut- und/oder Hirndrucks nach sich ziehen können.

Diagnose

Da die Primäre Myelofibrose anfangs meist keine Symptome hervorruft, wird die Erkrankung im Anfangsstadium eher zufällig im Rahmen von Routineuntersuchungen, wie beispielsweise einem Blutbild festgestellt. Zur Abklärung einer Verdachtsdiagnose werden die folgenden Schritte unternommen.3

  • Anamnese: Abklärung von ggfs. auftretenden Bauch- und Knochenschmerzen, B-Symptomatik, Familienanamnese
  • Körperliche Untersuchung: insbesondere auf Splenomegalie und Hepatomegalie
  • Labordiagnostik: Blutuntersuchung zur Bestimmung der Zellzahlen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten), Bestimmung von LDH, Harnsäure und weitere Werte
  • Blutausstrich: Bestimmung der Anzahl von Vorläuferzellen von Leukozyten und Erythrozyten
  • Molekulargenetische Untersuchung: Suche nach dem Vorliegen typischer Mutationen (JAK2, MPL, CALR) und Hochrisikomutationen
  • Knochenmarkuntersuchung: bei PMF liefert eine Knochenmarkpunktion aufgrund der Fibrosierung des Knochenmarks meist kein Aspirat; meist wird eine Stanzbiopsie durchgeführt, um den Grad der Fibrosierung zu bestimmen

Zur Bewertung der Diagnoseergebnisse werden Kriterien aus der WHO-Klassifikation von 2016 herangezogen.

Zusätzlich müssen bestimmte Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden, die ein ähnliches klinisches Bild wie eine Primäre Myelofibrose zeigen. Dazu gehören beispielsweise Knochenmarkfibrosen, die durch Autoimmunerkrankungen verursacht werden, die Haarzellleukämie, MDS mit Fibrose und verschiedene andere Erkrankungen.3

Da der Verlauf der Primären Myelofibrose von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich sein kann, werden zur Einschätzung der Prognose Scoring-Systeme wie z. B. IPSS verwendet.3 Diese erlauben eine Einschätzung der zu erwartenden Schwere der Erkrankung und damit verbunden der wahrscheinlichen Lebenserwartung bei Primärer Myelofibrose. Die Erkrankten werden dabei in vier verschiedene Risikogruppen (Low-Risk, Intermediär-1, Intermediär-2 und High-Risk) eingeteilt.

Therapie

Für die Auswahl der geeigneten Therapie der Primären Myelofibrose sind verschiedene Faktoren wichtig. Neben der jeweiligen Risikogruppe der erkrankten Person müssen die vorliegenden Symptome und mögliche Komorbiditäten berücksichtigt werden.

Grundlegend unterscheidet man dabei nach kurativen und palliativen Therapieoptionen.

Eine allogene Stammzelltransplantation stellt die einzige Möglichkeit dar, eine Primäre Myelofibrose potenziell kurativ zu behandeln, also dauerhaft zu heilen. Diese Behandlung ist aufgrund der Schwere des Eingriffs jedoch mit einem großen Risiko für die Patienten verbunden. Aus diesem Grund wird die allogene Stammzelltransplantation bei Primärer Myelofibrose vornehmlich Erkrankten mit schlechter Prognose und einem ausreichend guten körperlichen Allgemeinzustand empfohlen. In bestimmten Fällen kann auch bei Betroffenen mit besserer Prognose eine allogene Stammzelltransplantation sinnvoll sein. Zur Vorbereitung der Stammzelltransplantation wird in der Regel eine dosisreduzierte Konditionierung mit den Zytostatika Fludarabin und Busulfan durchgeführt.3

Wenn eine kurative Therapie nicht indiziert ist, gibt es verschiedene Behandlungsoptionen, mit denen eine Reduzierung der Symptomlast und Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden soll.3

  • JAK-Inhibitoren sind Arzneistoffe, die die Aktivität einer oder beider Januskinasen JAK1 und/oder JAK2 hemmen. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptomlast und die Milzvergrößerung zu reduzieren. Dazu werden Wirkstoffe wie Ruxolitinib oder Fedratinib eingesetzt.
  • Eine Watch and Wait-Strategie wird bei Erkrankten empfohlen, die zu einer niedrigen oder mittleren Risikogruppe gehören und bei denen auf Grund einer niedrigen Symptomatik keine unmittelbare Therapie notwendig ist. Dabei finden regelmäßige Kontrolluntersuchungen statt.
  • Problemorientierte Strategien sind vielfältig. Sie haben zum Ziel die einzelnen Symptome bei Primärer Myelofibrose zu bessern. Abhängig von den einzelnen Symptomen werden dabei verschiedene Behandlungen eingesetzt. Zu den üblicherweise auf diese Art behandelten Symptomen zählen Hyperproliferation (Thrombozytose und/oder Leukozytose), Anämie und/oder Thrombozytopenie und Milzvergrößerung (Splenomegalie).
  • Im Rahmen von Therapiestudien werden auch weitere Medikamente eingesetzt. Diese gehören noch nicht zur Standardtherapie, können jedoch bei Erkrankten, für die eine Standardtherapie nicht infrage kommt, eine Behandlungsoption sein.