Indikationen Onkologie

Akute Myeloische Leukämie

Erkrankung

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebserkrankung des blutbildenden Systems, bei der es zu einer unkontrollierten Vermehrung einer myeloischen Stammzelle kommt. Die Krebszellen überwuchern dabei das gesunde Knochenmark, was zu erheblichen Einschränkungen der normalen Blutbildung (Hämatopoese) führt. Unbehandelt kann die AML in kurzer Zeit zum Tod führen.

Die Erkrankung ist biologisch heterogen, was bedeutet, dass sie durch eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen hervorgerufen werden kann. Die Einteilung der verschiedenen Subtypen erfolgt auf Basis der WHO-Klassifikation nach verschiedenen Kriterien.1

Die Inzidenz der AML liegt etwa bei 3,7 Fällen pro 100.000 Einwohner:innen in Deutschland bzw. jährlich ca. 4.100 Fällen. Sie tritt vornehmlich bei Menschen im höheren Alter auf. Bei Menschen über 70 beträgt die Inzidenz ca. 100 Fälle pro 100.000.2, 3 Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren.2 Männer sind geringfügig öfter betroffen als Frauen.3

Auch Kinder und Jugendliche können von einer Akuten Myeloischen Leukämie betroffen sein. Bei ihnen liegt die Inzidenz bei 7 von 100.000, was sich in 100 bis 120 Fällen pro Jahr in Deutschland niederschlägt.2

Ursachen und Risikofaktoren

Ursache der AML ist die krankhafte Vermehrung einer myeloischen Zelle im Knochenmark. Diese einzelne Zelle vermehrt sich extrem, jedoch reifen die Tochterzellen (Klone) nicht zu funktionsfähigen Blutzellen aus, sondern bleiben in einem funktionslosen Vorläuferstadium. Das gesunde Knochenmark wird von den Krebszellen verdrängt. Dadurch wird die Produktion gesunder Blutzellen stark reduziert und es kommt zu einem Mangel aller drei Blutzellreihen, also der weißen und roten Blutkörperchen sowie der Blutplättchen.

Darstellung der Entgleisung der Hämatopoese bei AML

Entgleisung der Hämatopoese bei AML

Fortschritte in molekulargenetischen Untersuchungsmethoden führten zu der Erkenntnis, dass eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen Auslöser der Erkrankung sein können. Diese werden aufgrund ihrer Effekte auf die Zellbiologie der betroffenen Zelle in neun Gruppen unterteilt. Bei vielen Erkrankten liegen gleichzeitig mehrere Mutationen vor. Welche Mutationen genau vorliegen, hat zudem einen Einfluss auf die Entwicklung der Krankheit (Prognose) und die Wirksamkeit verschiedener Therapieoptionen für die Betroffenen.2

Es kann außerdem vorkommen, dass nicht nur eine, sondern mehrere mutierte Zellen vorliegen (klonale Heterogenität). Die mengenmäßig am meisten vorkommenden Zellen nennt man in diesem Fall Hauptklone, die weniger häufigen werden Subklone genannt. Das Vorhandensein von Subklonen und deren Zytogenetik bzw. Molekulargenetik kann ebenfalls einen Einfluss auf das Therapieansprechen und auf das Risiko eines Rückfalls (Rezidiv) haben.4

Man unterteilt die Erkrankung anhand ihrer Entstehung in die primäre (oder „de novo“) und die sekundäre Akute Myeloische Leukämie. Eine primäre Erkrankung liegt vor, wenn diese ohne Vorerkrankung auftritt. Die sekundäre AML entwickelt sich aus einer Vorerkrankung wie z. B. einem Myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder als Folge einer früheren Chemo- oder Strahlentherapie.

Als Risikofaktoren für die Entstehung einer AML gelten vor allem:2

  • Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung
  • Kontakt mit krebserregenden Stoffen in Tabak, Mineralölprodukten, Farben, Herbiziden und Pestiziden
  • Behandlung mit Zytostatika (vor allem aus der Gruppe der Alkylanzien und der Topoisomerase II-Hemmer)
  • Vorliegen von Myelodysplastischen Syndromen als Vorerkrankung

Symptome

Bei einer AML treten anfangs oft eher unspezifische Symptome auf, die mit der reduzierten Blutbildung zusammenhängen.

Die Symptome werden nach den betroffenen Zelllinien bzw. dem Mangel dieser Zellen unterteilt.

Neutropenie-assoziierte Symptome

  • Gehäuftes Auftreten von Infektionen (vor allem bakterielle Atemwegsinfekte und Pilzinfekte der Haut)

Anämie-assoziierte Symptome

  • Blässe der Schleimhäute (Mund, Nagelbett)
  • Müdigkeit
  • Verminderte Leistungsfähigkeit

Thrombozytopenie-assoziierte Symptome

  • Spontane Gefäßblutungen (Petechien und Ekchymosen)
  • Starke und langanhaltende Menstruationsblutung (Menorrhagie)
  • Spontane Schleimhautblutungen wie Nasenbluten (Epistaxis) oder Zahnfleischblutungen
  • Neigung zu blauen Flecken/Hämatomen

Zudem kann die Anzahl der Leukozyten im Blut verändert sein. Bei etwa 60 % der Erkrankten liegt eine Erhöhung der Leukozytenzahl im Blut (Leukozytose) vor.2 Überschreitet die Leukozytenzahl einen bestimmten Wert, kann dies zu einem akuten hämatologischen Notfall führen, der sofort behandelt werden muss. Seltener ist die Leukozytenzahl vermindert. Dies kommt vor allem bei Erkrankten vor, die unter einer sekundären bzw. therapieassoziierten AML leiden.

Diagnose

Entscheidend für die Diagnose einer AML sind zwei Kriterien:2

  • Anteil von ≥20 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark
  • Nachweis AML-typischer Mutation(en)

Im Rahmen der Diagnosesicherung werden daher die folgenden Untersuchungen durchgeführt:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung
  • Blutbild und Differenzialblutbild
  • Knochenmarkuntersuchung
  • Immunphänotypisierung
  • Untersuchung der Zytogenetik
  • Molekulargenetische Untersuchung auf AML-typische Mutationen

Ergänzend zu diesen Untersuchungen werden je nach individuellem Fall und in Vorbereitung kardio-/hepatotoxischer Chemotherapien noch weitere Untersuchungen wie z. B. EKG, Röntgenuntersuchung des Thorax, Evaluierung von Komorbiditäten oder klinische Labortests (z. B. Gerinnungsstatus) durchgeführt.

Früher wurden die verschiedenen Subtypen der Akuten Myeloischen Leukämie vor allem anhand der sogenannten FAB-Klassifikation eingeteilt. Diese Einteilung auf Basis der Zytomorphologie wird jedoch zunehmend durch die neuere WHO-Klassifikation ersetzt. Diese setzt auch stark auf molekulargenetische und zytogenetische Faktoren und erlaubt so eine objektivere Einteilung.

Ergänzend zur Bestimmung des AML-Subtyps wird auf Basis der molekulargenetischen Untersuchung und der Zytogenetik eine Einteilung der Erkrankten in sogenannte ELN-Risikogruppen (European LeukemiaNet) vorgenommen.5 Diese Risikogruppen (günstig, intermediär, ungünstig) drücken aus, wie gut die Chancen auf das Erreichen einer kompletten Remission stehen und wie hoch das Risiko eines Rezidivs ist.

Auch die Lebenserwartung bei einer Akuten Myeloischen Leukämie ist abhängig von der Risikogruppe bzw. der Zytogenetik. Zusätzlich spielen hier Faktoren wie das Alter, der Allgemeinzustand und evtl. bestehende Vor- und Begleiterkrankungen eine wichtige Rolle.

Abgrenzung zur Chronischen Myeloischen Leukämie

Im Rahmen der Differenzialdiagnose kann eine Chronische Myeloische Leukämie (CML) anhand von zwei Faktoren ausgeschlossen werden. Während bei der CML in der Zytogenetik der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms typisch ist, kommt dies bei der AML nur in ca. 2 % der Fälle vor.6 Im Gegensatz dazu ist bei der AML im Blutbild ein sogenannter Hiatus leucaemicus nachweisbar, der bei der CML fehlt.7

Therapie

Die AML kann einen sehr schnellen und aggressiven Verlauf haben. Daher ist es wichtig, dass bei der Erstdiagnose der Erkrankung geklärt wird, wie dringlich der Beginn einer Therapie ist. Wenn beispielsweise Beschwerden wie eine Leukostase oder eine entgleiste Gerinnung vorliegen, muss sofort mit einer Therapie begonnen werden, da diese Zustände akut lebensbedrohlich sein können. In anderen Fällen kann die Erkrankung zunächst noch genauer untersucht und es können die möglichen Therapieoptionen besprochen werden.2

Bei jungen Erkrankten ist die Prüfung fertilitätsprotektiver Maßnahmen ein wichtiger Punkt. Da die Therapie der AML die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann, ist es unter Umständen sinnvoll, Eizellen bzw. Spermien vor der Therapie zu gewinnen und einzufrieren.8

Bei der Entscheidung für eine bestimmte Therapie spielen vor allem zwei Faktoren eine Rolle. Zum einen der molekulargenetische Status der erkrankten Person, also welche Mutationen bei ihr vorliegen. Zum anderen die körperliche „Fitness“, die vom Alter, dem Allgemeinzustand und evtl. vorliegenden Komorbiditäten geprägt wird.

Therapie bei „fitten“ Erkrankten

In diesem Fall besteht die Therapie in der Regel aus drei Stufen:

In der Theorie lässt sich die intensive AML-Therapie in drei Behandlungsphasen gliedern:

  1. Induktionstherapie: Erreichen einer Remission und Wiederherstellung einer normalen Hämatopoese
  2. Konsolidierungstherapie: Elimination einer messbaren (minimalen) Resterkrankung (MRD)
  3. Erhaltungstherapie: Stabilisierung des Behandlungserfolgs und Verhinderung eines Rückfalls (Rezidiv)

Während und nach diesen Therapien müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden, um den Behandlungserfolg zu kontrollieren und somit die Therapie optimal gestalten zu können.

Das Standard-Induktionschemotherapieverfahren ist für alle AML-Subtypen und Risikogruppen im Wesentlichen eine intensive Chemotherapie nach dem sogenannten 7+3-Schema. Dabei wird 3 Tage ein Arzneistoff aus der Gruppe der Anthracycline (z. B. Daunorubicin, Idarubicin oder Mitoxantron) verabreicht und anschließend 7 Tage der Wirkstoff Cytarabin.

Komplettremissionsraten von 40 bis 80 % mit intensiver Chemotherapie können erreicht werden. Aber die Remission ist meist nicht von Dauer.9,10 Ungefähr 50 % der AML-Erkrankten, die nach Induktionstherapie eine komplette Remission erreichen, erleiden innerhalb eines Jahres ein Rezidiv.11 Besonders ältere Menschen und solche mit ungünstigem, prognostischen Risikoprofil sind betroffen. 10,11,12,13,14,15,16

Ein Rezidiv beruht meist auf dem Vorliegen einer messbaren (minimalen) Resterkrankung (MRD). Das bedeutet, dass einige leukämische Zellen die Induktionstherapie überleben. In diesen können neue Mutationen entstehen und sie können sich epigenetisch verändern (z. B. DNA-Methylierung).17,18,19 Diese klonale Evolution und Selektion ist der Auslöser des Rezidivs.18,20

Eine Postremissionstherapie (Konsolidierung und Erhaltungstherapie), die die Remission zunächst vertiefen und dann erhalten kann, ist entscheidend, um die Gesamtüberlebenszeit bei Menschen mit AML zu verbessern.

Derzeitige Konsolidierungstherapien beschränken sich im Wesentlichen auf eine weitere Chemotherapie oder eine allogene Stammzelltransplantation. Die aktuelle Therapieempfehlung zu Konsolidierungstherapien richtet sich vor allem nach der individuellen Fitness und den Empfehlungen der ELN (European LeukemiaNet).5 Diese besagt, dass Erkrankte mit günstigem Risikoprofil eine Chemotherapie erhalten sollten. Erkrankte mit intermediärem oder schlechtem Risikoprofil sollten eine Stammzelltransplantation bekommen.

Nur die allogene Stammzelltransplantation kann eine Chance auf Heilung bieten.21 Aber nicht alle Menschen, insbesondere ältere, sind für eine Stammzelltransplantation geeignet. Mögliche Gründe dafür sind z. B.:21, 22

  • frühzeitiges Rezidiv
  • Komorbiditäten
  • Toxizität und Unverträglichkeitsreaktionen nach Induktionstherapie
  • fehlende Verfügbarkeit passenden Spendermaterials

Für Patient:innen, die nicht für eine Stammzelltransplantation geeignet sind oder die sich dagegen entscheiden, ist eine Erhaltungstherapie indiziert. Das Ziel einer Erhaltungstherapie bei AML ist: bei Erhalt der Lebensqualität durch Elimination leukämischer Restzellen die Remission zu bewahren, das Gesamtüberleben zu verlängern. Als Erhaltungstherapie können je nach Patient:innentyp und Eignung zielgerichtete Therapien oder eine hypomethylierende Substanz (siehe unten) zum Einsatz kommen.

Sollte die Akute Myeloische Leukämie nach einer abgeschlossenen Konsolidierungstherapie erneut auftreten, wird in der Regel eine Rezidivtherapie vorgeschlagen. Wie diese genau abläuft, ist abhängig von der individuellen Situation der behandelten Person. Eine Rezidivtherapie kann in Form einer erneuten Chemotherapie oder einer (erneuten) Stammzelltransplantation erfolgen oder im Einsatz anderer Medikamente (z.B. hypomethylierende Substanzen) bestehen.

Therapie bei „unfitten“ Erkrankten

Bei Erkrankten mit einem biologischen Alter über 75 Jahre, schweren Vorerkrankungen und/oder einer ungünstigen Zytogenetik spricht man von „unfitten“ Patient:innen. Das bedeutet, bei ihnen überwiegt das Risiko von schweren Schäden durch eine intensive Chemotherapie die Chance auf eine langfristige Remission deutlich. In diesem Fall werden vornehmlich palliative Maßnahmen empfohlen, die die Lebensqualität der Betroffenen möglichst lange erhalten sollen. Zu diesen Maßnahmen gehören beispielsweise:2

Bei der zytoreduktiven Chemotherapie werden die Medikamente einer Chemotherapie in geringerer Dosierung eingesetzt. Ziel der Behandlung ist es, die Anzahl der Krebszellen zu reduzieren, ohne die Behandelten mit den teils schweren Nebenwirkungen einer hochdosierten Chemotherapie zu belasten. In der ambulanten Version wird diese Therapie in einer fachärztlichen Praxis durchgeführt, sodass die Behandelten dafür nicht ins Krankenhaus müssen.

Hypomethylierende Substanzen (HMA) sind Arzneimittel, die eine DNA-Methylierung verhindern. Bei malignen Erkrankungen wie der AML kommt es zu einer verstärkten DNA-Methylierung, die unter anderem sogenannte Tumorsuppressorgene betrifft. Wird sie durch Medikamente verhindert oder aufgehoben, dann kann dies das Absterben von Tumorzellen bewirken und eine Immunreaktion gegen Tumorzellen auslösen.

Als Best Supportive Care (BSC) wird die Begleitbehandlung von Krebspatient:innen bezeichnet. Sie beinhaltet Maßnahmen, die nicht zur Heilung der Grunderkrankung führen, aber die Lebensqualität der Erkrankten verbessern sollen. Dazu zählen z. B. die Reduzierung der Symptomstärke, die Linderung von Schmerzen, der Erhalt der Alltagskompetenz und die Reduktion von Nebenwirkungen anderer Therapien.

Therapie von Kindern und Jugendlichen

Wenn Kinder und Jugendliche von einer Akuten Myeloischen Leukämie betroffen sind, ist das für die Erkrankten selbst und ihre Familien eine sehr belastende Situation. Dies gilt insbesondere, weil Kinder und Jugendliche potenziell länger von Spätfolgen einer AML betroffen sind, die ihre Lebensqualität einschränken können. So haben etwa die Hälfte der Langzeitüberlebenden mit chronischen Gesundheitsproblemen zu tun und ihr Risiko schwerer, lebensbedrohlicher Erkrankungen (vor allem sekundäre Krebserkrankungen) ist ungefähr dreimal so hoch wie in der Vergleichsbevölkerung.2 Diagnose und Therapie erfolgen prinzipiell ähnlich wie bei Erwachsenen.