Krebstherapie

CAR-T-Zell-Therapie

Die CAR-T-Zell-Therapie ist ein innovatives und revolutionäres immuntherapeutisches Konzept in der Krebstherapie.1 Als eine Form der Immuntherapie befähigt die CAR-T-Zell-Therapie das Immunsystem des Patienten dazu, die Krebszellen zu finden und direkt zu bekämpfen. Die eigenen Immunzellen, genauer die T-Zellen des Patienten werden gentechnisch so verändert, dass sie als scharfe Waffe Krebszellen erkennen und gezielt angreifen.1,2,3

Chimären sind mythologische Mischwesen, die aus den Anteilen verschiedener Lebewesen bestehen.

In der Mythologie sind Chimären Mischwesen, die aus Anteilen verschiedener Lebewesen bestehen Greif.

Unter CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen, englisch: chimeric antigen receptor T-cells) versteht man gentechnisch veränderte T-Zellen des Krebspatienten selbst. CAR-T-Zellen sind sogenannte chimäre Zellen. Sie werden so bezeichnet, weil sie genetisch gemischt sind: Sie enthalten eigene und eingeschleuste fremde genetische Information. Voraussetzung für die Herstellung von CAR-T-Zellen ist, dass die Tumorzellen ein spezifisches Antigen auf ihrer Oberfläche tragen, an das die CAR-T-Zellen andocken können. Im Moment sind zwei CAR-T-Zell-Therapien zugelassen, deren CAR (chimärer Antigenrezeptor) gegen das Antigen CD19 gerichtet ist, das auf der Oberfläche bösartig veränderter, aber auch gesunder B-Zellen vorhanden ist. CAR-T-Zellen gegen weitere Oberflächenantigene werden untersucht.1,2,4

Derzeit wird die CAR-T-Zell-Therapie bei bestimmten hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt, die aus B-Zellen entstehen und deren Krebszellen auf ihrer Zelloberfläche das Antigen CD19 tragen. Im Einzelnen sind dies die akute lymphatische Leukämie (ALL), das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) und das mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom (PMBCL).3 Die Therapie wird nur bei Patienten angewendet, die auf herkömmliche Therapien nicht oder nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.2

Zuerst wird dem Patienten in der Klinik Blut entnommen. Anschließend werden die weißen Blutkörperchen abgetrennt (Leukapherese) und in ein spezialisiertes Labor eines Herstellers transportiert. Dort erfolgen unter ständiger und strenger Qualitätssicherung die weiteren Schritte zur Herstellung der CAR-T-Zellen:

  •  Isolierung der T-Zellen
  •  Genetische Veränderung der T-Zellen
    Die genetische Information, der Bauplan für den spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR), wird mit Hilfe eines Virus in die T-Zellen eingeschleust. Diesen Vorgang nennt man Transfektion. Die Information wird stabil in die Erbsubstanz der T-Zelle eingebaut und bei jeder Zellteilung abgelesen, sodass auf der Oberfläche der neu gebildeten T-Zellen nun der CAR exprimiert wird. Mit dem CAR erkennen die T-Zellen die Tumorzellen, die das entsprechende Antigen auf ihrer Oberfläche tragen. Neben der antigenerkennenden Region hat der CAR noch weitere Komponenten, die unter anderem für die Weiterleitung aktivierender Signale an die T-Zelle zuständig sind.
  •  Vermehrung (Expansion) der CAR-T-Zellen
  •  Konservierung der CAR-T-Zellen (i. d. R. durch Einfrieren)

Die konservierten CAR-T-Zellen werden nach nochmaliger abschließender Qualitätskontrolle vom Hersteller-Labor wieder in die Klinik transportiert. Dort erhält der Patient „seine“ CAR-T-Zellen als Infusion. Vor der Gabe der CAR-T-Zellen ist eine Chemotherapie zur Verringerung der im Körper befindlichen Immunzellen erforderlich (lymphodepletierende Konditionierungstherapie), damit sich die CAR-T-Zellen ausreichend vermehren und im Körper ausbreiten können.

Bei der CAR-T-Zell-Therapie handelt es sich um ein personalisiertes und hochkomplexes Therapieverfahren, das nur in speziell dafür ausgestatteten und zertifizierten Zentren und mit besonders geschultem ärztlichen und Pflegepersonal durchführbar ist.

	Alt-Text	Aus dem Blut des Krebspatienten isolierte T-Zellen werden im Labor mit einem künstlichen Rezeptor für ihr spezielles Tumorantigen ausgestattet. Anschließend werden sie dem Patienten wieder infundiert. Im Körper erkennen und bekämpfen sie Krebszellen.

Schematische Darstellung der CAR-T-Zell-Behandlung.

CAR-T-Zellen erkennen mit ihrem künstlich eingeschleusten Rezeptor die Krebszellen, die das zum Rezeptor passende Antigen tragen und binden mit dem Rezeptor an dieses Antigen. Durch die Bindung werden sie aktiviert, zerstören Tumorzellen und vermehren sich im Körper. Letzteres macht sie zu einem „lebenden Medikament“. CAR-T-Zellen können für längere Zeit im Körper verbleiben, ein immunologisches Gedächtnis ausbilden und bei einem Rezidiv der Krebserkrankung den Tumor erneut angreifen.1,4

CAR-T-Zellen sind „lebende Medikamente“. Sie erkennen mit ihrem künstlichen Rezeptor Krebszellen, die das zum Rezeptor passende Antigen tragen, binden daran und werden dadurch aktiviert. Sie entwickeln sich zu zytotoxischen T-Zellen, die die Tumorzellen zerstören und sich im Körper vermehren.

CAR-T-Zell-Therapie: CAR-T-Zellen erkennen mit ihrem künstlichen Rezeptor Krebszellen, die das passende Antigen tragen. Sie binden an das Antigen, werden dadurch aktiviert und entwickeln sich zu zytotoxischen T-Zellen, die die Krebszellen zerstören.

Wie andere Krebstherapien auch, können CAR-T-Zell-Therapien Nebenwirkungen haben, die auch schwerwiegend sein können. Die besondere Wirkungsweise erfordert fundiertes Spezialwissen – zum einen für die schnelle Diagnose und zum anderen für die umgehende Behandlung. Deswegen dürfen CAR-T-Zell-Therapien nur in entsprechend spezialisierten Zentren durchgeführt werden.5

Eine sehr häufige Nebenwirkung ist das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS, Zytokinsturm). Es wird durch die Ausschüttung einer großen Menge von Zytokinen (Immun- und Entzündungsbotenstoffe) als Folge der Aktivierung unterschiedlicher Immunzellen durch CAR-T-Zellen verursacht. Eines dieser Zytokine ist beispielsweise das von Makrophagen bzw. Monozyten freigesetzte Interleukin-6 (IL-6). Das CRS geht unter anderem mit hohem Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, niedrigem Blutdruck und Herz-Kreislauf-Störungen einher und tritt im Allgemeinen zwischen 1 und 10 Tagen nach Infusion der CAR-T-Zellen auf, meist zwischen 2 und 4 Tagen. In der Regel ist das CRS durch die Gabe eines therapeutischen Antikörpers zur Interleukin-6-Rezeptor-Blockade und mit Kortikosteroiden behandelbar. Es kann jedoch auch schwerwiegend und sogar in Einzelfällen tödlich verlaufen. Patienten mit einem CRS werden in der Regel auf der Intensivstation behandelt.1,2,3,4,5,6

Auch neurologische Nebenwirkungen wurden beobachtet, u.a. Kopfschmerzen, Veränderungen des Gehirns, Delirium oder Verlust des Sprachvermögens. Auch ein verwaschenes Schriftbild kann frühzeitig in Erscheinung treten und damit zur Früherkennung einer Neurotoxizität herangezogen werden7. Häufig treten neurologische Nebenwirkungen während oder kurz nach überstandenem Zytokinfreisetzungssyndrom auf. Auch die neurologischen Nebenwirkungen können sich zu Notfallsituationen entwickeln und müssen umgehend behandelt werden.1,2,3,4,5,6 Die Ursachen der neurologischen Nebenwirkungen sind nicht vollständig geklärt und Gegenstand aktueller Forschung.

Zu den möglichen Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie gehört weiter das Tumorlysesyndrom, bei dem es durch die plötzliche Zerstörung von Tumorgewebe zur Ausschwemmung von Zellbestandteilen ins Blut kommt.4

Da CAR-T-Zellen auch gesunde Immunzellen angreifen, die das entsprechende Antigen tragen, ist auch eine Immunsuppression mit einer vermehrten Infektionsneigung aufgrund eines Mangels an Immunzellen (Zytopenien) als Nebenwirkung möglich. Sind die B-Zellen betroffen, kann es zur verringerten Produktion von Antikörpern kommen.3,4,5,6

Für Pflegekräfte, die Patienten mit einer CAR-T-Zell betreuen, ist es von eminenter Bedeutung, die Anzeichen für schwere Nebenwirkungen, insbesondere für ein Zytokinfreisetzungssyndrom, zu erkennen und unverzüglich und zu jeder Tages- oder Nachtzeit den behandelnden Arzt zu informieren, damit sofort eine Antikörpertherapie und eine Intensivbehandlung eingeleitet werden können.

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