Indikationen Onkologie

MULTIPLES MYELOM

ERKRANKUNG

Das Multiple Myelom ist eine Form von Blutkrebs, die das Knochenmark betrifft. Ursache ist die unkontrollierte Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark. Formal gehört die Erkrankung zu den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), also den bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems (= Lymphdrüsenkrebs). Plasmazellen sind eine Untergruppe von weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Sie sind im Knochenmark und anderen Körpergeweben zu finden. Die Aufgabe der Plasmazellen ist die Produktion von Antikörpern, also Eiweißstoffen, die gegen Viren und Bakterien gerichtet sind. Beim Multiplen Myelom kommt es zur Entartung einer einzigen Plasmazelle (Myelomzelle) im Knochenmark, die sich infolgedessen unkontrolliert vermehrt und große Mengen funktionsloser Antikörper oder Antikörperfragmente (Paraproteine) produziert.1 So entstehen im Krankheitsverlauf typischerweise mehrere (multiple) Ansammlungen maligner Zellen im Knochenmark (Myelome). Ist nur ein Krankheitsherd vorhanden, wird die Erkrankung solitäres (einzelnes) Plasmozytom genannt.2 Selten kann sich die Erkrankung auch außerhalb des Knochenmarks manifestieren (extramedulläres Plasmozytom).1

Das Multiple Myelom ist im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen selten:4 In Deutschland erkrankten im Jahr 2016 ca. 3.900 Männer und ca. 3.000 Frauen.3 Das Erkrankungsrisiko steigt in höherem Alter deutlich an. Erkrankungen vor dem 45. Lebensjahr sind äußerst selten (etwa 2 % aller Fälle).3 Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 72 Jahren und für Frauen bei 74 Jahren.3 Ein Multiples Myelom begrenzt die Lebenserwartung der Erkrankten. Der Krankheitsverlauf (Prognose) ist mit relativen 5-Jahres-Überlebensraten von 49 % eher ungünstig.3 Dies hängt allerdings auch mit der Tatsache zusammen, dass die Mehrzahl der Erkrankten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits über 70 Jahre alt sind. Bei einem großen Teil ist die allgemeine Fitness schon eingeschränkt und oftmals bestehen auch andere Vorerkrankungen.

URSACHEN UND RISIKOFAKTOREN

Warum sich ein Multiples Myelom entwickelt, ist bisher noch weitgehend unklar. Mögliche Risikofaktoren:1

  • Erbliche Veranlagung: Verwandte ersten Grades von Menschen mit Multiplem Myelom haben ein geringfügig erhöhtes Risiko, selbst zu erkranken.
  • Kontakt mit Giftstoffen wie Pestiziden, Dioxinen oder Asbest
  • Ionisierende Strahlung
  • Übergewicht (Adipositas)
  • Immundefekte und bestimmte Autoimmunerkrankungen
  • Infektionskrankheiten, die das Immunsystem schwächen

SYMPTOME

Durch die bösartige Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark kommt es bei Menschen mit Multiplem Myelom zur:5

  • Zerstörung von Knochen
  • Verdrängung gesunder blutbildender Zellen im Knochenmark
  • Bildung großer Mengen funktionsloser Antikörper (Paraproteine)

Daraus leiten sich die entsprechenden Symptome ab:1, 5, 6

  • Knochenschmerzen, meist im Bereich der unteren Wirbelsäule und des Beckens
  • Knochenbrüche ohne Einwirkung von außen (sogenannte pathologische Frakturen)
  • Erbrechen, Übelkeit, psychische Veränderungen, gesteigertes Durstgefühl, vermehrte Urinausscheidung und Muskelkrämpfe aufgrund der hohen Kalziumkonzentrationen im Blut (Hyperkalzämie), die infolge eines gesteigerten Knochenabbaus auftreten
  • Blutarmut (Anämie) mit Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Blässe und Kopfschmerzen aufgrund der eingeschränkten Bildung roter Blutkörperchen
  • Abwehrschwäche und häufige Infekte als Folge einer verringerten Anzahl weißer Blutkörperchen
  • Erhöhte Blutungsneigung (z. B. Nasenbluten, Blutergüsse) als Folge einer verringerten Anzahl von Blutplättchen
  • Nierenfunktionsstörungen (große Urinmengen oder plötzliches Versiegen der Urinproduktion) und schäumender Urin durch die erhöhte Ausscheidung von Paraproteinen

DIAGNOSE

Da die Symptome eines Multiplen Myeloms oft vielgestaltig und unspezifisch sind, wird die Erkrankung unter Umständen erst spät oder im Rahmen von Routineuntersuchungen entdeckt. Um eine möglichst klare Diagnose zu ermöglichen, hat eine Gruppe internationaler Fachleute, die International Myeloma Working Group (IMWG), Kriterien für die Diagnose des Multiplen Myeloms und verschiedener verwandter Erkrankungen erarbeitet.7 Bei Verdacht auf ein Multiples Myelom werden die folgenden Untersuchungen empfohlen:5

  • Anamnese und körperliche Untersuchung
    • Insbesondere auf Knochenschmerzen, Fatigue, Infektneigung, Gewichtsverlust, schäumenden Urin, Polyneuropathie, venöse Thromboembolien sowie Blutungs- und Anämiezeichen
  • Knochenmarkpunktion (des Beckenkamms)
    • Histologische und zytologische Untersuchung einer Knochenmarkprobe
  • Untersuchung des Blutes
    • Differenzialblutbild
    • Nierenfunktionswerte wie Harnstoff und Kreatinin
    • Kalziumspiegel
    • Gesamteiweiß und spezielle Eiweißstoffe (Albumin, Beta-2-Mikroglobulin)
    • Auftrennung der Eiweißstoffe (Serum-Eiweiß-Elektrophorese)
  • Untersuchung des Urins
    • 24-Stunden-Sammelurin zur Messung der Eiweißausscheidung
  • Bildgebende Verfahren
    • Vollständige Darstellung des gesamten Skeletts mit Computertomographie (CT), um Knochendichte und -stabilität zu bestimmen
    • Magnetresonanztomographie (MRT) bei Verdacht auf ein Multiples Myelom außerhalb des Knochenmarks (extramedulläres Plasmozytom)

Die Diagnose Multiples Myelom gilt bei den folgenden Befunden als gesichert:5

  • Nachweis von ≥ 10 % Plasmazellen im Knochenmark
  • Nachweis von Paraproteinen im Blutserum
  • Nachweis von Paraproteinen im Urin
    • Die vermehrte Ausscheidung von Eiweißstoffen im Urin wird Proteinurie genannt.
    • Die Ausscheidung der Paraproteine beim Multiplen Myelom wird Bence-Jones-Proteinurie genannt.
  • Nachweis von Endorganschäden nach den sogenannten CRAB-Kriterien
    • C: engl. „hypercalcemia“ = erhöhte Kalziumkonzentrationen im Blut (Hyperkalzämie) und/oder
    • R: engl. „renal insufficiency“ = Nierenfunktionsstörung (Niereninsuffizienz) und/oder
    • A: engl. „anemia“ = Blutarmut (Anämie) und/oder
    • B: engl. „bone lesions“ = Nachweis von Knochendefekten im CT
  • Nachweis Myelom-basierter Biomarker (SLiM-Kriterien)
    • S: engl. „sixty“ = Knochenmarkinfiltration; der Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark ist > 60 % (zytologisch und histologisch).
    • Li: engl. „light chain“ = das Verhältnis von betroffenen freien Leichtketten zu nicht betroffenen Leichtketten ist ≥ 100.
    • M: engl. „MRI“ = es ist mehr als eine fokale Läsion mit > 1 cm Durchmesser in der MRT-Bildgebung nachweisbar.

Nachdem die Diagnose Multiples Myelom gesichert ist, folgt anhand der Befunde eine Einteilung in Stadien.5
Dies gibt Auskunft darüber, wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist, und erlaubt damit eine ungefähre Abschätzung des Krankheitsverlaufs (Prognose).5

Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem internationalen Staging-System (ISS), welches zuletzt im Jahr 2016 überarbeitet und um neue diagnostische Kriterien erweitert wurde. Die überarbeitete Version wird als Revised ISS (R-ISS) bezeichnet. Sie berücksichtigt neben den Laborwerten der zwei Bluteiweiße Beta-2-Mikroglobulin und Albumin nun auch die Messung des LDH-Wertes im Blut und eine zytogenetische Analyse auf das Vorhandensein bestimmter prognostisch relevanter Genveränderungen.5

Tabelle mit Aufführung der Stadieneinteilung beim Multiplen Myelom nach R-ISS und den zugehörigen diagnostischen Kriterien

Stadieneinteilung beim Multiplen Myelom nach R-ISS5

THERAPIE

Nicht alle Patient:innen mit einem Multiplen Myelom müssen sofort behandelt werden.5
Betroffene ohne direkten Therapiebedarf müssen nicht befürchten, dass sich ihr Krankheitsverlauf verschlechtert, wenn nicht sofort mit einer Therapie begonnen wird. Sie sollten jedoch regelmäßig untersucht werden, um bei Bedarf kurzfristig mit einer Therapie beginnen zu können.1
Nach Übereinkunft internationaler Expert:innen sollte eine Therapie eingeleitet werden, wenn eine symptomatische Erkrankung vorliegt. Das ist der Fall, wenn mindestens eines der CRAB-Kriterien erfüllt ist. Auch bei Vorhandensein eines der SLiM-Kriterien wird nach Meinung von Expert:innen die Einleitung einer Therapie empfohlen.5
Weitere Gründe für eine Behandlung:5

  • Dickflüssigkeit des Blutes (Hyperviskositätssyndrom)
  • Vorliegen von B-Symptomen
    • Gewichtsabnahme von mehr als 10 % in den letzten 6 Monaten
    • Nachtschweiß
    • Fieber mit Temperatur > 38,5° C ohne erkennbare Ursache
  • Andere Komplikationen, die durch Zurückdrängen der Myelom-Erkrankung gebessert werden können
  • Beschwerden, die zu einer Verschlechterung des Gesamtzustands der erkrankten Person führen würden, wenn sie nicht behandelt werden
  • Wiederkehrende schwere Infektionen

Ziel der Therapie ist die Vernichtung der Krebszellen. Da diese beim Multiplen Myelom im Knochenmark verteilt sind, kann man ein Multiples Myelom nicht mit einer Operation entfernen.
In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand der erkrankten Person und des Krankheitsverlaufs kommen verschiedene Therapiemöglichkeiten infrage:5

Sofern es der allgemeine Gesundheitszustand zulässt, wird beim Vorliegen eines behandlungsbedürftigen Multiplen Myeloms eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (SZT) angestrebt.10
Zunächst wird dabei eine sogenannte Induktionschemotherapie durchgeführt. Diese soll möglichst viele Krebszellen abtöten, ohne das Knochenmark und die darin enthaltenen Stammzellen zu schädigen. Dabei können verschiedene Wirkstoffkombinationen genutzt werden. Danach werden die Stammzellen für die spätere Stammzelltransplantation gesammelt. Die nun folgende Hochdosis-Chemotherapie soll alle Krebszellen und das Knochenmark der erkrankten Person zerstören. Nach Abschluss dieser Behandlung kann die Stammzelltransplantation erfolgen, die zuvor aus dem eigenen Knochenmark gewonnenen Zellen werden transplantiert. Meist wird eine sogenannte Erhaltungstherapie mit immunmodulatorischen Substanzen angeschlossen, die den Therapieerfolg stabilisieren soll.5, 10

Hintergründe zur Chemotherapie allgemein sowie den typischen Nebenwirkungen und ihrer Behandlung finden Sie unter „Chemotherapie“. Mehr Informationen zur Stammzelltransplantation finden Sie unter „Knochenmark- und Stammzelltransplantation“.

Wenn es nach ein- oder mehrfach durchgeführter autologer Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom zu einem Krankheitsrückfall (Rezidiv) gekommen ist, kann eine allogene Stammzelltransplantation eingesetzt werden.10 Dabei erhält die erkrankte Person gesunde und möglichst kompatible gespendete Stammzellen eines anderen Menschen. Mehr zur Durchführung einer Stammzelltransplantation lesen Sie unter „Knochenmark- und Stammzelltransplantation“.

Die Krebszellen beim Multiplen Myelom reagieren empfindlich auf ionisierende Strahlung. Das bedeutet, dass sie durch eine Strahlentherapie bekämpft werden können. In der Regel wird eine Strahlentherapie empfohlen, wenn lokale Schädigungen der Knochen drohen oder bereits vorliegen. Knochenschmerzen, die von einem Ort ausgehen, können so ebenfalls behandelt werden. Und auch bei Tumoren außerhalb des Knochenmarks (extramedulläre Plasmazelltumoren) oder bei solitären Plasmozytomen kommt diese Behandlung infrage.5

Als Inhibitoren bezeichnet man pharmakologische Wirkstoffe, die bestimmte Funktionen von Zellen oder Enzymen hemmen oder blockieren können. In der Krebstherapie macht man sich dabei zunutze, dass Krebszellen in der Regel deutlich aktiver sind als gesunde Körperzellen. Myelomzellen zeichnen sich zum Beispiel dadurch aus, dass sie große Mengen funktionsloser Antikörper (Paraproteine) produzieren und eine hohe Teilungs- bzw. Wachstumsgeschwindigkeit haben. Dies kann man als Angriffspunkt für die Therapie nutzen.

Die Wirkstoffgruppe der Proteasom-Inhibitoren blockiert zum Beispiel die Funktion der Proteasomen. Proteasomen sind Strukturen in Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Entsorgung von Eiweißmolekülen spielen. In Myelomzellen sind die Proteasomen besonders aktiv, da sie im Vergleich zu gesunden Zellen viel mehr Eiweiße produzieren. Proteasom-Inhibitoren zielen darauf ab, dass die Myelomzellen nicht mehr wachsen und schließlich absterben.11
Ein weiteres Beispiel ist die Hemmung des Proteins XPO1. Es wird von Krebszellen produziert und schützt sie vor der Wirkung von anderen Proteinen, die normalerweise das Wachstum von Krebszellen bekämpfen. Wird XPO1 in Krebszellen medikamentös blockiert, führt dies zum Absterben der Krebszellen.8
Außerdem gibt es auch Wirkstoffe, welche die Zellteilung und das Wachstum von Zellen behindern. Hier ist zum Beispiel die Gruppe der sogenannten HDAC-Inhibitoren zu nennen. Sie hemmen die Aktivität von bestimmten Enzymen, den sogenannten Histon-Deacetylasen (HDAC).5 Dadurch werden die Teilung und das Wachstum von Tumorzellen unterdrückt.

Immunmodulatoren sind Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen und dadurch Myelomzellen bekämpfen. Ihre Wirkung beruht auf verschiedenen Eigenschaften. Im Fall des Wirkstoffs Lenalidomid sind dies beispielsweise unter anderem die Hemmung der Proliferation bestimmter hämatopoetischer Tumorzellen sowie die Stimulation von T-Zellen und natürlichen Killerzellen.9

Immunmodulatoren wie Pomalidomid und Lenalidomid haben sich bei der Behandlung des Multiplen Myeloms als wirksam erwiesen und werden häufig in Kombination mit anderen Substanzen eingesetzt.10, 12

Zur Bekämpfung von Krebszellen können auch bestimmte Antikörper genutzt werden. Bei Menschen mit Multiplem Myelom werden hierfür beispielsweise Antikörper gegen Proteine wie SLAMF7 oder CD38 eingesetzt.5 Man wählt diese Proteine aus, da sie sich in großer Menge auf der Oberfläche von Myelomzellen finden. Die Antikörper können sich an die Oberflächenproteine binden und je nach Art verschiedene Wirkungen haben. Eine Möglichkeit ist, dass die Antikörper die natürlichen Killerzellen des Immunsystems aktivieren. Diese zerstören daraufhin die markierten Myelomzellen. Eine weitere Möglichkeit ist, dass die Antikörper in den Krebszellen ein „Selbsttötungsprogramm“ (Apoptose) auslösen und diese so zerstören.
Es existieren auch Antikörper, die mit pharmazeutischen Wirkstoffen gekoppelt sind (wie „bewaffnete Antikörper“), sogenannte Antikörper-Drug-Konjugate (ADCs). Diese ADCs können Myelomzellen ebenfalls an bestimmten Proteinen auf ihrer Oberfläche erkennen und sich an diese binden. Nach der Bindung wird der gekoppelte pharmazeutische Wirkstoff in die Myelomzelle eingeschleust. Dieser Wirkstoff tötet die Zellen, indem er ihre Fähigkeiten hemmt, zu wachsen und sich zu teilen. Auch diese ADCs aktivieren zugleich das Immunsystem zu einer Reaktion gegen die Myelomzellen.
Die Behandlung mit Antikörpern gehört zu den sogenannten Immuntherapien bzw. immunonkologischen Therapien. Mehr Informationen dazu finden Sie unter „Immunonkologische Therapie“.

Seit kurzem stehen Zelltherapien für die Behandlung von Patient:innen mit Multiplem Myelom zur Verfügung, die auf herkömmliche Therapien nicht, nur unzureichend oder gar nicht mehr ansprechen bzw. die Unverträglichkeiten gegenüber diesen Therapien zeigen.13 Hierbei werden als T-Zellen bezeichnete eigene Immunzellen der Patient:innen im Labor gentechnisch so verändert, dass sie Myelomzellen erkennen und direkt angreifen. Die T-Zellen der Patient:innen werden dabei mit einem Andockmolekül ausgestattet, das als CAR (chimärer Antigenrezeptor) bezeichnet wird und gegen das Antigen BCMA (B-Zell-Reifungsantigen) gerichtet ist. Dieses Antigen ist auf der Oberfläche bösartig veränderter Plasma- bzw. Myelomzellen vorhanden.13 Die CAR-T-Zellen sind somit nun in der Lage, BCMA auf den Myelomzellen zu finden und diese abzutöten.
Auch dieser Behandlungsansatz wird zu den Immuntherapien bzw. immunonkologischen Therapien gezählt.

Menschen mit einem Multiplen Myelom leiden oft unter Begleitsymptomen. Zu diesen gehören Anämien, Thrombozytopenien, Leukopenien und Knochenschäden. Diese Begleitsymptome können mit passenden Therapien behandelt werden.3 So kann zum Beispiel bei einer Anämie die Blutbildung durch eine Behandlung mit dem Hormon Erythropoetin (EPO) gefördert werden. Zur Vermeidung oder Linderung von Knochenschäden werden sogenannte Bisphosphonate eingesetzt.