Indikationen Onkologie

Myelodysplastische Syndrome

Erkrankung

Als myelodysplastische Syndrome (MDS) wird eine Reihe von Erkrankungen des Knochenmarks bezeichnet, bei denen zu wenig funktionstüchtige Blutzellen gebildet werden. Dabei kommt es aufgrund einer Ansammlung von Schäden am Erbgut (DNA) der hämatopoetischen Stammzellen zu einer vermehrten Bildung unreifer Blutzellen (Blasten) in der myeloischen Zelllinie, also der Blutzellen, die im Knochenmark heranreifen. Als Folge davon werden zu wenige funktionierende Blutzellen gebildet oder die Blutzellen haben eine verkürzte Lebensdauer. Dies führt zu einem Zellmangel, der sich je nach Art der betroffenen Zellen in einer Anämie (Erythrozytenmangel), Leukozytopenie (Leukozytenmangel) oder Thrombozytopenie (Thrombozytenmangel) niederschlägt. Es können auch mehrere Zelllinien betroffen sein (Panzytopenie).
Abhängig vom Aussehen der Knochenmark- und Blutzellen unter dem Mikroskop werden die myelodysplastischen Syndrome in verschiedene Unterformen eingeteilt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat dazu im Jahr 2016 ein System entwickelt. Dies ist wichtig, da die verschiedenen Unterformen teils verschiedene Therapien erfordern.
Myelodysplastische Syndrome unterscheiden sich deutlich in ihrem Krankheitsverlauf. Um den Schweregrad der Erkrankung abschätzen und einen geeigneten Behandlungsplan auswählen zu können, haben Fachleute international gültige Systeme zur Berechnung des individuellen Risikos entwickelt. Die einzelnen Formen von MDS unterscheiden sich dabei hinsichtlich ihres Verlaufs, der Behandlungsmöglichkeiten und des Risikos, sich zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) weiterzuentwickeln.

Mit einer Inzidenz von etwa 4 bis 5 pro 100.000 Einwohner gehören die myelodysplastischen Syndrome zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen in Deutschland. Ab einem Alter von 70 Jahren steigt die Inzidenz deutlich an auf über 30 pro 100.000 Einwohner.1
Das mediane Erkrankungsalter liegt bei etwa 75 Jahren. Dabei sind Männer öfter betroffen als Frauen.1
Bei 20 bis 25 % der Betroffenen entwickelt sich die MDS-Erkrankung im Laufe der Zeit weiter zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML).2

Ursachen und Risikofaktoren

Myelodysplastische Syndrome entstehen aufgrund genetischer Veränderungen in den blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks. Sie können als eigenständige Erkrankung auftreten. Dabei ist oft keine eindeutige Ursache nachweisbar. Man spricht dann von primären MDS bzw. „De-novo-MDS“.
In ca. 10 % der Fälle tritt die Erkrankung therapieassoziiert als Folge einer Chemo- oder Strahlentherapie auf und wird dann als sekundäre MDS bezeichnet.1

Da die Mutation nur Zellen im Knochenmark betrifft und keine Keimzellen, sind myelodysplastische Syndrome nicht direkt vererbbar. Genau wie andere Krebsarten sind MDS auch nicht ansteckend oder in anderer Form von Mensch zu Mensch übertragbar.
Bei den primären MDS kennt man bislang kaum Risikofaktoren. Neuere Forschungen deuten darauf hin, dass bestimmte Mutationen der Keimzellen mit einem erhöhten familiären Risiko für die Entstehung von MDS verbunden sind.3 Für Betroffene ist es oft nicht einfach, zwischen der Vererbung der Veranlagung für MDS und der Vererbung der Erkrankung zu unterscheiden. Die Veranlagung bedeutet nur ein erhöhtes Risiko, möglicherweise zu erkranken. Und auch in solchen Fällen bricht die Erkrankung in der Regel erst im Alter zwischen 60 und 70 Jahren aus.1
Die Risikofaktoren, die sekundäre MDS-Erkrankungen auslösen können, sind besser bekannt.
Besonders bei der Behandlung von Lymphomen und Brustkrebs kann eine Bestrahlungs- und/oder Chemotherapie zur Entstehung von MDS führen. Diese tritt meist 2 bis 6 Jahre später auf.1
Eine langjährige Exposition (10 bis 20 Jahre) gegenüber benzolhaltigen Stoffen und organischen Lösungsmitteln (z. B. in Kerosin, Benzin oder Lacken) ist ebenfalls eine mögliche Ursache von myelodysplastischen Syndromen.1

Symptome

Da der Begriff „myelodysplastische Syndrome“ eine Gruppe von Erkrankungen zusammenfasst, sind die Symptome insbesondere in der Frühphase der Erkrankung oft nicht eindeutig. Viele Symptome können auch im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten. Außerdem entwickeln sich die Symptome meist langsam. Oft wird eine MDS-Erkrankung im Rahmen von Routineuntersuchungen entdeckt, bevor sie sich durch Symptome bemerkbar macht.
Bei Verdacht auf MDS ist immer die Abklärung durch eine hämatologische Fachpraxis zu empfehlen.

Das häufigste Symptom bei myelodysplastischen Syndromen ist die Anämie, also ein Mangel an roten Blutkörperchen. Sie tritt bei 70 bis 80 % der Betroffenen auf.1 Je nach ihrer Schwere führt sie zu typischen Beschwerden wie Atemnot, Erschöpfung, Kopfschmerzen und Herzrasen. Als klinischer Befund zeigt sich dabei eine Blässe der Schleimhäute und/oder des Nagelbetts. Dies geht in der Regel mit verringerten Hämoglobinwerten von unter 10 bis 8 g/dl einher.1
Ein weiteres typisches Symptom ist eine erhöhte Infektanfälligkeit. Diese zeigt sich vor allem in vermehrt auftretenden Infekten des Bronchialsystems und der Haut. Verantwortlich hierfür ist ein Mangel an weißen Blutkörperchen – konkret an neutrophilen Granulozyten –, also eine Neutropenie, oder eine eingeschränkte Funktionsfähigkeit dieser Abwehrzellen.
Bei etwa der Hälfte der Betroffenen ist bei der Erstdiagnose eines MDS ein Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) nachweisbar.1 Dieser zeigt sich vor allem in leichteren Symptomen wie vermehrtem Zahnfleischbluten, Hämatomen nach Stößen und Petechien. Ungefähr 10 % der Erkrankten sind jedoch von schweren Blutungen betroffen.1 Diese manifestieren sich vornehmlich in den Harnwegen, dem Gastrointestinaltrakt, aber auch in der Retina und dem zentralen Nervensystem.
In sehr seltenen Fällen kann es auch zu Symptomen der Haut oder autoimmunologischen Symptomen (Arthritis oder Osteochondritis) kommen.

Diagnose

Aufgrund der eher unspezifischen Symptome bei MDS ist für die Diagnose zunächst der Ausschluss verschiedener Differenzialdiagnosen wichtig. Zu diesen auszuschließenden Diagnosen gehören akute Leukämien und verschiedene Erkrankungen, die zu Veränderungen des Knochenmarks führen, um nur zwei Beispiele zu nennen.

Zur Diagnose werden Blut und Knochenmark untersucht.1 Im Rahmen eines Blutbilds und Differenzialblutbilds werden die Mengenverhältnisse der verschiedenen Typen von Blutzellen sowie ihre Form und Größe analysiert. Ergänzend werden Blutwerte wie z. B. LDH, Ferritin und das Serum-Erythropoetin (sEPO) bestimmt.
Neben dem Blut wird auch das Knochenmark der Betroffenen analysiert. Dazu wird mittels Knochenmarkpunktion eine Probe aus dem Beckenkamm oder dem Brustbein entnommen. Auch hier werden Form, Größe und Anzahl der enthaltenen Zellen untersucht. Insbesondere das Mengenverhältnis von unreifen (Blasten) zu reifen Blutzellen ist für die Diagnose wichtig.
Auch eine genetische Untersuchung auf das Vorhandensein bestimmter Mutationen (Genmarker) gehört heute zum Standard. Diese erlauben eine Aussage über das Risikoprofil der Erkrankung und die Erfolgswahrscheinlichkeit bestimmter Therapieoptionen. Je nachdem, welche Genmarker vorhanden sind, spricht man von einem prognostisch günstigen oder ungünstigen Chromosomenbefund.
All diese Informationen werden zusammengeführt, um den genauen MDS-Subtyp nach Klassifikation der WHO zu bestimmen.4 Darauf basierend kann eine passende Therapie ausgewählt werden. Bei der Einteilung wird zum Beispiel berücksichtigt, bei wie vielen der Zelllinien Dysplasien oder Zytopenien vorliegen und wie hoch der Anteil von unreifen Blutzellen (Blasten) im Knochenmark und im Blut ist.

Neben der Diagnose ist auch die Prognose wichtig, da sie eine Aussage über den wahrscheinlichen Verlauf, die zu erwartende Schwere der Erkrankung und die voraussichtliche Lebenserwartung erlaubt. Neben Alter, Geschlecht und Vorerkrankungen fließen auch Erkenntnisse aus der Diagnose in die Prognose ein. Zu diesen zählen zum Beispiel die Ergebnisse der genetischen Analyse und der auf Basis der Knochenmarkpunktion ermittelte Anteil unreifer Zellen (Blasten) im Knochenmark. Für die Beurteilung des individuellen Risikos werden in der Praxis die Prognose-Scores wie der IPSS-R eingesetzt.5 Dabei gilt, dass ein höherer Wert mit einer schlechteren Prognose für die Erkrankten einhergeht. Im klinischen Alltag hat sich eine Einteilung der Erkrankung auf Basis des Prognose-Scores in Niedrigrisiko-MDS und Hochrisiko-MDS etabliert.

Therapie

In den letzten Jahrzehnten haben sich die zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten von MDS und damit die Lebenserwartung der Erkrankten deutlich verbessert. Insbesondere das bessere Verständnis von Ursachen und Mechanismen der Erkrankung geht mit verbesserten individuellen Therapieoptionen einher. Vor diesem Hintergrund stellt die Diagnose MDS zwar auch heute noch einen tiefen Einschnitt in das Leben der Erkrankten dar, muss aber kein Grund mehr sein für Verzweiflung oder Hoffnungslosigkeit.

Die Entscheidung für eine bestimmte Behandlung hängt grundlegend vom individuellen Risikotyp der Erkrankung bei den Betroffenen ab. Dabei wird auf Basis des Prognose-Scores (in der Regel IPSS-R) nach Niedrigrisiko-MDS und Hochrisiko-MDS unterschieden.

Therapie bei Niedrigrisiko-MDS

Bei Niedrigrisiko-MDS schreitet die Erkrankung im Allgemeinen sehr langsam voran und erfordert teils noch keine direkte Behandlung. Je nach Subtyp des MDS kommen verschiedene Therapieoptionen infrage.1 Diese werden grundlegend in zwei Gruppen eingeteilt. Palliative Therapien haben zum Ziel, die Symptome bei den Behandelten zu lindern und ihnen möglichst viel Lebensqualität zu erhalten bzw. zurückzugeben. Eine Heilung der Erkrankung ist dabei kein Therapieziel. Bei einer kurativen Therapie hingegen soll die Erkrankung selbst geheilt werden.

Darstellung des Therapieschemas bei Niedrigrisiko-MDS adaptiert nach Onkopedia Leitlinie MDS

Therapieschema Niedrigrisiko-MDS (adaptiert nach onkopedia.com, vereinfacht)1; EK: Erythrozytenkonzentrat, ESF: Erythropoese-stimulierende Faktoren

Bei vielen Erkrankten ist im asymptomatischen Frühstadium kein direktes Eingreifen notwendig. In diesen Fällen würden die Belastungen durch eine Therapie die positiven Effekte der Behandlung überwiegen. Bei der „Watch and Wait“-Strategie werden die Patient:innen engmaschig überwacht, um bei einer Verschlechterung direkt eingreifen zu können.

Abhängig vom klinischen Zustand der Betroffenen werden im Rahmen der supportiven Therapie vor allem Erythrozytenkonzentrate verabreicht, um eine Anämie zu mildern. Bei Betroffenen mit schwerem Thrombozytenmangel und erhöhtem Blutungsrisiko kann in Einzelfällen die Verabreichung von Thrombozytenkonzentraten notwendig sein. Bei Vorliegen einer Neutropenie sind Impfungen (Grippe, Pneumokokken) empfohlen. Bei akuten Infektionen werden Antibiotika eingesetzt.

Patient:innen, die im Rahmen der supportiven Therapie regelmäßig mit Erythrozytenkonzentraten behandelt werden, stehen unter dem Risiko einer Eisenüberladung (sekundäre Hämochromatose). Eine medikamentöse Behandlung mit Eisenchelatoren erlaubt ihrem Körper, das überschüssige Eisen auszuscheiden.

Bei dafür geeigneten Patient:innen kann eine Behandlung mit Wachstums- und/oder Differenzierungsfaktoren erfolgen. Das sind Signalmoleküle, die im Körper die Reifung und Entwicklung von Zellen steuern.
Um die Bildung roter Blutkörperchen anzuregen, werden dabei Erythropoese-stimulierende Faktoren (ESF) wie z. B. EPO eingesetzt. Eine weitere Möglichkeit stellt die Hemmung von Substanzen dar, die im Körper normalerweise die Erythropoese begrenzen. Mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Erythrozyten-Reifungs-Aktivatoren (ERA) kann bildlich gesprochen ein molekularer „Bremsklotz“ entfernt werden, um so die Reifung funktionsfähiger Erythrozyten zu fördern.
Die Bildung von Granulozyten kann durch die Gabe von G-CSF gefördert werden.
Bei Thrombozytopenien können ebenfalls passende Wachstumsfaktoren (z. B. Romiplostim, Eltrombopag) angewendet werden, um die körpereigene Produktion von Thrombozyten zu verstärken.

Bei Patient:innen mit dem MDS-Subtyp „MDS mit isolierter del(5q)“ können Immunmodulatoren wie der Wirkstoff Lenalidomid dazu führen, dass sich der Zellmangel verbessert und Transfusionen nicht mehr notwendig sind. Bei Patient:innen mit anderen MDS-Subtypen ist die Effektivität dieser Behandlung nur gering.6

Bei Patient:innen mit hypozellulärem Knochenmark, Niedrigrisiko-MDS und geringer Transfusionsbedürftigkeit kann eine Behandlung mit Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, wirksam sein. Da jedoch nur etwa 30 % der so behandelten Patient:innen eine Transfusionsfreiheit erreichen und die Behandlung potenziell schwere Nebenwirkungen hat, muss diese Therapieoption im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.7

Die allogene Stammzelltransplantation ist bislang die einzige Therapieoption, mit der die Erkrankung dauerhaft geheilt werden kann. Sie ist in der Regel Patient:innen mit Hochrisiko-MDS vorbehalten. In bestimmten Fällen (z. B. bei Verfügbarkeit von passendem Spendermaterial und gutem Allgemeinzustand der erkrankten Person) kann sie auch bei Niedrigrisiko-MDS eine Option sein.1

Therapie bei Hochrisiko-MDS

Bei Hochrisiko-MDS ist das Risiko erhöht, dass sich die Erkrankung zu einer lebensbedrohlichen akuten myeloischen Leukämie entwickeln kann. Hier geht es in der Behandlung vor allem darum, das schnelle Fortschreiten von MDS und den Übergang in eine AML zu verhindern und somit die Lebenszeit der Betroffenen zu verlängern.8
Grundlegend kommen für diese Patient:innen je nach individuellem Allgemeinzustand vor allem die allogene Stammzelltransplantation (siehe Niedrigrisiko-MDS) oder eine Behandlung mit Azacitidin infrage.1

Darstellung des Therapieschemas bei Hochrisiko-MDS adaptiert nach Onkopedia Leitlinie MDS

Therapieschema Hochrisiko-MDS (adaptiert nach onkopedia.com, vereinfacht)1; AML: Akute Myeloische Leukämie, KM: Knochenmark

Diese Behandlung wird auch als Hochdosis-Chemotherapie bezeichnet. Sie stellt bei MDS keine Standardbehandlung dar. Deswegen muss ihr Einsatz individuell abgewogen werden. In der Regel wird sie im Rahmen der Konditionierung vor einer Stammzelltransplantation durchgeführt.1

Bei der epigenetischen Therapie werden sogenannte hypomethylierende Substanzen angewendet. Dafür kommen die Wirkstoffe Azacitidin und ggf. Decitabin infrage.1 Diese Substanzen können die DNA-Methylierung verhindern. Bei der DNA-Methylierung werden sogenannte Methylgruppen an die DNA angelagert, die die Aktivität von Genen vermindern oder ganz unterdrücken. Bei MDS kann die Methylierung von Genen, die für die Reifung der Blutzellen wichtig sind, verstärkt sein. Ziel der Therapie ist es deswegen, diese Methylierung zu verhindern, um die Aktivität der Gene wiederherzustellen und so die Reifung von Blutzellen zu fördern.
Die Behandlung wird langfristig durchgeführt. Ihre Wirkung entwickelt sich in der Regel erst im Lauf mehrerer Monate. Sie bewirkt bei ungefähr der Hälfte der Behandelten eine Lebensverlängerung, kann MDS aber nicht heilen. Ein Vorteil dieser Behandlung ist, dass sie auch bei Patient:innen mit ungünstigem Chromosomenbefund wirksam ist.1

Die allogene Stammzelltransplantation ist bisher das einzige Verfahren, mit dem eine MDS-Erkrankung dauerhaft geheilt werden kann. Da sie für den Körper eine große Belastung darstellt, kommt sie vor allem für Erkrankte mit gutem Allgemeinzustand infrage.1 Wenn sie eine Option darstellt, muss zunächst eine Person gefunden werden, die Stammzellen spenden kann. Dafür werden bestimmte genetische Merkmale bei Spender:in und Empfänger:in verglichen. Sind diese passend, dann wird bei der erkrankten Person zunächst mittels einer intensiven Chemotherapie und ggf. Strahlentherapie das Knochenmark mit allen eigenen (kranken) Stammzellen zerstört (Konditionierung). Danach werden die gespendeten Stammzellen transplantiert. Das geschieht zum Beispiel per Transfusion in eine Vene. Bei Erfolg siedeln sich die transplantierten Blutstammzellen im Knochenmark der erkrankten Person an und beginnen nach wenigen Wochen, neue Blutzellen zu produzieren.
Trotz Verbesserungen der Therapie liegt die Sterblichkeit bei transplantierten Patient:innen immer noch bei etwa 20 %. Die Rückfallquote nach einer Transplantation beträgt ca. 30 %.2