Indikationen Onkologie

Beta-Thalassämie

Erkrankung

Die Beta-Thalassämie ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die zu der Gruppe der sogenannten Hämoglobinopathien gehört. Thalassämien sind Erkrankungen, bei denen die Bildung von Hämoglobin aufgrund einer ganz oder teilweise fehlerhaften Produktion von Globinketten gestört ist. Je nachdem, welche Globinketten betroffen sind, unterscheidet man z. B. die Alpha- und die Beta-Thalassämie. Je nach Schwere der Erkrankung unterscheidet man bei der Beta-Thalassämie zudem eine leichte (minor), mittlere (intermedia) und schwere (major) Form der Erkrankung.1
Die Beta-Thalassämie ist weltweit die häufigste erbliche monogenetische Erkrankung. Bei Menschen mit genetischen Wurzeln in Mittelmeerländern, dem Nahen und Mittleren Osten, auf dem indischen Subkontinent, in Südostasien und Afrika ist die Zahl der Anlageträger mit 5 bis 30 % deutlich höher als bei Menschen mit einem anderen genetischen Hintergrund (z. B. 0,01 % bei deutschstämmigen Menschen).2, 3 Als historische Ursache dieser Verteilung gilt, dass leichte Formen einer Thalassämie in Malariaregionen möglicherweise einen gewissen gesundheitlichen Vorteil darstellen.
Aufgrund zunehmender Globalisierung ist auch in Mitteleuropa die Anzahl der Betroffenen in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegen.

Karte mit Hervorhebung der Regionen der historischen geografischen Verbreitung der Beta-Thalassämie

Historische geografische Verbreitung der Beta-Thalassämie

Die Vererbung erfolgt über Gene auf nicht geschlechtsbestimmenden Chromosomen (Autosomen), was bedeutet, dass Frauen und Männer gleich oft betroffen sind.

Ursachen und Risikofaktoren

Ursache der Beta-Thalassämie ist eine ererbte Mutation im Beta-Globingen (HBB-Gen).

Man hat bisher über 260 unterschiedliche Genmutationen gefunden, die eine Beta-Thalassämie hervorrufen können.1 Die Mutationen werden in drei Gruppen unterteilt. Diese gliedern sich danach, wie schwer sie die Produktion der Beta-Globinketten stören:

  • β0: inaktives HBB-Gen; keine Produktion von Beta-Globinketten
  • β+: geringe Restaktivität des HBB-Gens (zwischen 5 und 10 %); deutlich verringerte Produktion von Beta-Globinketten
  • β++: mäßige Restaktivität des HBB-Gens (≥ 10 %); moderat verringerte Produktion von Beta-Globinketten

Das HBB-Gen liegt auf einem Autosom. Das bedeutet, dass bei der Vererbung sowohl Vater als auch Mutter eine Kopie des Gens an ihre Nachkommen weitergeben. Das HBB-Gen wird rezessiv vererbt. Das bedeutet: Falls ein Mensch neben einem kranken auch ein gesundes Allel des HBB-Gens in sich trägt, sind die Krankheitsanzeichen oft nur leicht oder gar nicht vorhanden. Man bezeichnet diese Menschen als Anlageträger, da sie an ihre Nachkommen die Anlage für eine Beta-Thalassämie weitergeben können.

Falls zwei Menschen, die beide Anlageträger sind, Nachkommen zeugen, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass ein Kind beide mutierten Gene erhält. Ein solches Kind ist von Beta-Thalassämie betroffen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind je ein gesundes und ein mutiertes Gen erhält und somit selbst Anlageträger wird, liegt bei 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei gesunde Kopien des Gens erhält, liegt bei 25 %. Diese Kinder sind vollkommen gesund und geben auch keine Anlage für eine Beta-Thalassämie an ihre eigenen Nachkommen weiter.

Schematische Darstellung der autosomal-rezessiven Vererbung bei Beta-Thalassämie

Autosomal-rezessive Vererbung bei Beta-Thalassämie

Da jeder Mensch zwei Kopien des HBB-Gens besitzt, entwickeln sich die verschiedenen Ausprägungen der Erkrankung in Abhängigkeit davon, welche Varianten des Gens vorliegen. Neben dem Vorliegen von zwei gesunden Kopien des Gens (β) können auch eine gesunde und eine mutierte Version oder zwei mutierte Versionen vorliegen. Die nachfolgende Tabelle zeigt, wie diese verschiedenen Gen-Kombinationen (Genotypen) klassifiziert werden und sich äußerlich im Gesundheitszustand zeigen (Phänotyp). Bei der genetischen Klassifizierung wird dabei zwischen homozygoten, heterozygoten und compound-heterozygoten Formen der Erkrankung unterschieden. Dabei ist zu beachten, dass zusätzliche Mutationen die Ausprägung der Erkrankung noch verstärken oder abschwächen können.

Tabellarische Darstellung der Genotypen, genetischen Klassifizierung und Phänotypen bei Beta-Thalassämie

Genotypen, genetische Klassifizierung und Phänotypen bei Beta-Thalassämie (adaptiert nach4)

Da über 260 verschiedene krankheitsauslösende Mutationen des HBB-Gens bekannt sind, nutzt man im medizinischen Alltag zur Einteilung der Erkrankung ein vereinfachtes System, das auf der Schwere der Symptome beruht.

Verlaufsformen der Beta-Thalassämie

  • Beta-Thalassaemia minor: leichteste, oft symptomfreie Form, Trägerstatus
  • Beta-Thalassaemia intermedia: mittelschwere bis schwere Form
  • Beta-Thalassaemia major: schwere Form mit regelmäßiger Transfusionsnotwendigkeit

Insbesondere bei Menschen mit Beta-Thalassaemia intermedia kann es passieren, dass sich im Laufe der Erkrankung doch der Bedarf nach regelmäßigen Bluttransfusionen entwickelt. Daher hat sich zusätzlich eine weitere Einteilung anhand dieses Kriteriums entwickelt:

  • Nicht transfusionsabhängige Thalassämie (NTDT = non-transfusion-dependent thalassemia): bei Thalassaemia minor und moderater Thalassaemia intermedia
  • Transfusionsabhängige Thalassämie (TDT = transfusion-dependent thalassemia): bei schwerer Thalassaemia intermedia und Thalassaemia major

Symptome

Welche Symptome bei den Betroffenen vorliegen, hängt von der Verlaufsform der Erkrankung ab.

Zu den typischen Symptomen einer Beta-Thalassämie gehören:1

Neben den Symptomen, die direkt von der Erkrankung verursacht werden, entsteht oft infolge der Thalassämie eine Eisenüberladung (Hämochromatose). Diese beruht auf einer anämiebedingten erhöhten Eisenaufnahme im Darm der Erkrankten. Außerdem wird die Eisenmenge im Blut erhöht, wenn die Betroffenen eine Transfusionstherapie erhalten.
Welche Symptome bei den einzelnen Betroffenen auftreten und wie schwer diese ausgeprägt sind, hängt davon ab, welche Verlaufsform der Beta-Thalassämie bei ihnen vorliegt.

Die Betroffenen haben meist keine oder nur leichte Symptome. Bei mikroskopischer Untersuchung des Blutes ist oft erkennbar, dass ihre Erythrozyten kleiner und blasser sind als normal. Teils treten leichte Symptome einer Anämie wie Abgeschlagenheit oder Kopfschmerzen auf. Insbesondere in körperlichen Wachstumsphasen oder in der Schwangerschaft können die Beschwerden stärker werden (z. B. in Form einer Schwangerschaftsanämie).

Bei dieser Form der Beta-Thalassämie ist das Erscheinungsbild der Erkrankung sehr vielfältig. Bei Betroffenen mit einer milden Form der Thalassaemia intermedia zeigen sich die typischen Symptome oft erst im Erwachsenenalter. Bei den schwereren Formen treten die Symptome der Anämie jedoch bereits im Kindesalter, etwa zwischen 2 und 6 Jahren, auf.1
In vielen Fällen der Thalassaemia intermedia besteht zunächst keine Notwendigkeit einer Transfusionstherapie. Mit der Verstärkung der Symptome im Laufe der Zeit muss diese dann jedoch oft eingeleitet werden.

Dies ist die schwerste Form der Beta-Thalassämie. Ihre Symptome machen sich bei den Betroffenen schon wenige Monate nach der Geburt bemerkbar. Diese Personen sind in der Regel lebenslang auf Bluttransfusionen angewiesen.

Diagnose

Die Diagnose der Beta-Thalassämie ist abhängig von der Verlaufsform der Erkrankung. Eine Thalassaemia minor verursacht in vielen Fällen keine offensichtlichen Symptome und wird daher oft im Rahmen anderer Routineuntersuchungen entdeckt (z. B. bei Bestimmung des Eisenstatus oder einem Blutbild). Die Thalassaemia major verursacht so ausgeprägte Symptome, dass direkt eine spezifische Thalassämie-Diagnostik eingeleitet wird.
Bei Verdacht auf eine Beta-Thalassämie wird zunächst die folgende Basisdiagnostik durchgeführt:

  • Anamnese (insbesondere Familienanamnese)
  • Blutbild mit Bestimmung von Erythrozytenzahl, Volumen und Hämoglobingehalt der Erythrozyten
  • Laborbestimmung des Eisenstatus (z. B. Ferritin-Spiegel)
  • Laboruntersuchungen auf Hämolyse (z. B. Bilirubin, LDH)

Bestätigt sich der Anfangsverdacht, dann wird eine weiterführende Diagnostik eingeleitet.

Hämoglobinanalyse

Bei der Hämoglobinanalyse werden die Mengenverhältnisse der verschiedenen Hämoglobinvarianten im Blut bestimmt. Vereinfacht gesagt gibt es neben dem „normalen“, sogenannten adulten Hämoglobin (HbA0) im Körper noch zwei andere Hämoglobine, nämlich HbA2 und das fetale Hämoglobin HbF. Diese beiden Hämoglobine zeichnen sich dadurch aus, dass zu ihrem Aufbau keine Beta-Globinketten nötig sind. Sie können daher auch bei Beta-Thalassämie ohne Einschränkung produziert werden.
Bei gesunden Menschen findet sich HbA2 nur in sehr kleinen Mengen im Blut. Der Anteil an HbF ist vor der Geburt noch sehr hoch (da HbF für die Sauerstoffversorgung bei Ungeborenen wichtig ist), nimmt dann aber in den ersten Monaten nach der Geburt stark ab. Bei Menschen mit Beta-Thalassämie sind die Anteile dieser Hämoglobine erhöht, da ihr Körper so versucht, den krankheitsbedingten Mangel an HbA0 auszugleichen.

Molekulargenetische Untersuchung

Den definitiven Nachweis einer Beta-Thalassämie liefert schließlich eine molekulargenetische Analyse. Dabei wird ganz gezielt nach Veränderungen im HBB-Gen gesucht. Indem man auch die Art der Mutation im HBB-Gen bestimmt, können zudem die verschiedenen Thalassämie-Formen voneinander abgegrenzt werden.

Therapie

Welche Therapie bei einer Beta-Thalassämie sinnvoll ist, hängt von der jeweiligen Verlaufsform ab.
Menschen mit Beta-Thalassaemia minor benötigen oft keine spezifische Therapie. Bei Bedarf kann eine Eisensubstitution notwendig sein.
Bei leichten Formen der Beta-Thalassaemia intermedia ist oft ebenfalls keine Therapie notwendig. Hier sollten die Betroffenen jedoch regelmäßig untersucht werden, um eine möglicherweise auftretende Verstärkung der Beschwerden frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Bei den schweren Formen der Beta-Thalassaemia intermedia und der Major-Form kommen verschiedene symptomatische und kausale Therapien infrage.

Die klassische symptomatische Therapie ist die Transfusionstherapie. Dabei werden den Betroffenen Erythrozytenkonzentrate mit passender Blutgruppe zugeführt, um den krankheitsbedingten Erythrozytenmangel auszugleichen. Zugleich wird damit die körpereigene ineffektive Erythropoese unterdrückt.

Um eine Eisenüberladung infolge der Transfusionstherapie (Hämochromatose) zu vermeiden, wird eine Chelat-Therapie durchgeführt. Dabei werden Medikamente aus der Gruppe der Eisenchelatoren eingesetzt. Diese Arzneistoffe können freies Eisen im Körper in einer Form binden, die über Urin oder Stuhlgang ausgeschieden werden kann. Durch regelmäßige Anpassung der Dosierung sollen die Eisenmengen im Körper in einem gesunden Bereich gehalten und zugleich die Nebenwirkungen der Chelat-Therapie minimiert werden.

Bei Betroffenen mit einer starken Milzvergrößerung (Splenomegalie) kann die operative Entfernung der Milz (Splenektomie) vorübergehend die Anämie-Beschwerden aufheben. Die ineffektive Erythropoese wird damit jedoch nicht therapiert. Zudem zieht die Entfernung der Milz in vielen Fällen schwere Folgeerscheinungen mit sich. Daher muss sorgfältig geprüft werden, ob bei einer Splenektomie die Vorteile oder die Risiken überwiegen.

Eine allogene Stammzelltransplantation mit hämatopoetischen Stammzellen kann eine Beta-Thalassämie dauerhaft heilen. Oft wird diese schon im Kindesalter durchgeführt, denn je länger die Betroffenen mit der Krankheit leben, desto niedriger sind die Chancen, mit einer Stammzelltransplantation Erfolg zu haben. Außerdem steigt mit dem Alter das Risiko von Organschädigungen. Wenn diese vorliegen, ist eine Stammzelltransplantation unter Umständen nicht mehr durchführbar. In unserem Artikel Stammzelltransplantation finden Sie weitere Informationen zu dieser Behandlung.

Bei manchen Betroffenen ist es möglich, die ineffektive Hämatopoese mit Arzneimitteln zu beeinflussen. Hier ist die Wirkstoffklasse der Erythrozyten-Reifungs-Aktivatoren (ERA) zu nennen. Diese Wirkstoffe beeinflussen die Steuerung der Erythrozytenreifung im Knochenmark und können bewirken, dass wieder mehr funktionsfähige Erythrozyten gebildet werden. Das reduziert bei den Betroffenen die Menge an benötigten Bluttransfusionen.1

Als Arzneimittel kommt ebenfalls der Wirkstoff Hydroxycarbamid infrage.5 Diese Substanz ist eigentlich ein Zytostatikum. In geringer Dosierung kann sie jedoch die Produktion des fetalen Hämoglobins HbF anregen. Dies kann den Bedarf an Bluttransfusionen senken.

Eine neuartige Behandlungsoption stellt die Gen-Therapie dar. Vereinfacht gesprochen nutzt man dabei ein speziell angepasstes Virus, um ein gesundes HBB-Gen in die hämatopoetischen Stammzellen der behandelten Person einzuschleusen. So sollen die Stammzellen wieder gesunde Erythrozyten produzieren können. Für die Behandlung wird das Grundprinzip einer autologen Stammzelltransplantation genutzt. Die Stammzellen werden dem Körper der erkrankten Person entnommen und behandelt. Bevor die behandelten Stammzellen wieder in den Körper zurückgebracht werden, müssen dort alle erkrankten Stammzellen durch eine Chemotherapie zerstört werden. Dies ist mit entsprechenden Risiken verbunden. Diese Therapie ist in Deutschland aktuell nicht verfügbar.

Weiterhin werden neue Behandlungsmethoden entwickelt und im Rahmen von Therapiestudien untersucht. Diese können für Erkrankte, bei denen Standardtherapien nicht möglich sind oder nicht gewirkt haben, eine Behandlungsoption sein.
Menschen mit Beta-Thalassämie, die sich für die Teilnahme an einer Therapiestudie interessieren, sollten dies mit ihrem hämatologischen Zentrum oder der behandelnden Fachpraxis besprechen.