Zielgerichtete Therapien

Unter dem Begriff "Zielgerichtete Therapien" werden Medikamente zusammen gefasst, die sich gezielt gegen bestimmte biologische Merkmale des Tumors richten, die das Wachstum der Tumorzelle fördern. Häufig wird auch der englische Begriff "Targeted therapies" verwendet.^1,2

Zielgerichtete Therapien sind heute Bestandteil in der Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen und können prinzipiell

• allein (Monotherapie)
• in Kombination mit einer Chemotherapie
• in Kombination mit einer Strahlentherapie

eingesetzt werden.

Diese Medikamente nützen jedoch nicht allen Patienten. Denn die jeweiligen Zielstrukturen, gegen die sie sich richten, müssen im Tumorgewebe tatsächlich vorhanden sein.^1,3

Daher werden zuvor mit speziellen Tests die biologischen Merkmale des Tumors bestimmt. Damit lässt sich herausfinden, ob der Patient von einer zielgerichteten Therapie profitieren kann.¹

Wichtige Ansatzpunkte einer zielgerichteten Therapie sind insbesondere:^1,2,3

• Hemmung der Gefäßneubildung
• Hemmung von Wachstumssignalen
• Weitere Ansätze

Eingesetzte Medikamente sind vor allem monoklonale Antikörper und Tyrosinkinase-Hemmer.

Angriffspunkte von zielgerichteten Therapien mod. nach⁴

Hemmung der Gefäßneubildung

Ebenso wie gesunde Zellen, benötigen auch Tumorzellen Sauerstoff und Nährstoffe, um zu überleben und weiter zu wachsen.^1,2,3

Ab einer bestimmten Tumorgröße sind die vorhandenen Blutgefäße dafür nicht mehr ausreichend.^1,2,3 Für die weitere Versorgung regen Krebszellen die Bildung neuer Blutgefäße an. Dieser Vorgang wird "Angiogenese" genannt.

Ein wichtiger Botenstoff ist dabei der so genannte vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (engl. Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF).^1,2,3 VEGF bindet an Rezeptoren auf der Oberfläche von Blutgefäßzellen, die das Signal ins Zellinnere weiterleiten und so das Wachstum der Blutgefäßzellen fördern.

Mit dem Prinzip der Anti-Angiogenese und der Behandlung mit Angiogenese-Hemmern lässt sich die Gefäßneubildung unterbinden.^1,2 Die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen wird unterbrochen und der Tumor damit regelrecht "ausgehungert".

Angiogenese-Hemmer können prinzipiell über zwei unterschiedliche Wirkansätze die Bildung neuer Blutgefäße unterbinden:^1,5

• Zielgerichtetes Abfangen von VEGF, das damit nicht mehr am VEGF-Rezeptor binden kann
  • Beispiel: monoklonaler Antikörper Bevacizumab
• Hemmung der Weiterleitung von Signalen vom VEGF-Rezeptor ins Zellinnere
  • Beispiele: Multikinase-Hemmer (MIK) Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib

Hemmung von Wachstumssignalen

Allgemein werden das Wachstum und die Vermehrung von Zellen durch eine komplexe Weiterleitung von Signalen gesteuert.¹

Dabei binden spezielle Botenstoffe (Wachstumsfaktoren) an Rezeptoren auf der Zelloberfläche.^1,5 Durch diese Bindung werden im Inneren der Zelle gelegene Tyrosinkinasen aktiviert, die die Signale stufenweise („Signaltransduktion“) an den Zellkern weiterleiten.

Bei verschiedenen bösartigen Tumoren finden sich eine vermehrte Produktion von Rezeptoren für Wachstumsfaktoren oder eine überaktivierte Weiterleitung von Wachstumssignalen im Zellinneren.⁵ Die Folge ist ein unkontrolliertes Wachstum der Tumorzellen.

Die vermehrten Wachstumssignale können prinzipiell über zwei unterschiedliche Wirkansätze unterbunden werden:^1,2,5

• Monoklonale Antikörper gegen Rezeptoren von Wachstumsfaktoren
  • Beispiele:
    • Trastuzumab gegen den Wachstumsfaktor HER2
    • Cetuximab und Panitumumab gegen den epidermalen Wachstumsfaktor (engl. Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) {EGFR-Hemmer}
• • Tyrosinkinase-Hemmer zur Hemmung der Signalweiterleitung im Zellinneren
    • Beispiele:⁵
      • Erlotinib
      • Gefitinib
      • Dasatinib
      • Imatinib
      • Lapatinib
      • Nilotinib
      • Sorafenib
      • Sunitinib
      • Pazopanib
      • Vemurafenib
      • Cobimetinib

Weitere Ansätze

• Hemmung der Proteasomen
  Proteasome sind in allen Zellen des menschlichen Körpers vorhanden und spielen unter anderem eine wichtige Rolle bei der Entsorgung von Eiweißstoffen.^1,2

  Tumorzellen produzieren im Vergleich zu gesunden Zellen mehr Eiweißstoffe, daher sind die Proteasome meist hier besonders aktiv.^1,5

  Proteasom-Hemmer blockieren die normale Funktion der Proteasomen. Sie bewirken damit, dass der programmierte Zelltod (Apoptose) in Gang gesetzt wird und die Tumorzellen absterben.^1,5

  Ein Beispiel für einen Proteasom-Hemmer ist das Medikament Bortezomib, das als Tablette eingenommen wird.

• mTOR-Hemmung
  mTOR ist ein Schlüsseleiweiß für die Steuerung zentraler Vorgänge beim Tumorwachstum.²

  Mit mTOR-Hemmern lassen sich vor allem das Zellwachstum sowie die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) unterbinden.²

  Beispiele für mTOR-Hemmer, die in der Onkologie eingesetzt werden, sind Everolimus und Temsirolimus.³ Beide Medikamente werden als Tablette eingenommen.

• BRAF- und MEK-Hemmung
  Bei 40% bis 60% der malignen Melanome ("Schwarzer Hautkrebs") findet sich eine Veränderung (Mutation) des sogenannten BRAF-Gens.⁶ Dies führt zu einer Aktivierung des BRAF- und des MEK-Signalweiterleitungsweg. Diese Aktivierung bedingt eine unkontrollierte Vermehrung von Melanomzellen.

  Vor diesem Hintergrund wurden BRAF- und MEK-Hemmer (Inhibitoren) entwickelt, die jeweils den BRAF- und den untergeordneten MEK-Signalweg blockieren und damit die Weiterleitung von Wachstumsreizen unterbinden.⁷

  Zunächst wurden die BRAF-Hemmer Vemurafenib und Dabrafenib als jeweilige Einzeltherapie (Monotherapie) eingesetzt. Nach gutem und schnellen Ansprechen war jedoch der Therapieerfolg bei den meisten Patienten aufgrund der Entwicklung von Resistenzen begrenzt.⁷

  Dies ließ sich durch die jeweilige Kombination mit den MEK-Hemmern Trametinib und Cobimetinib überwinden und die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben deutlich verlängern.^6,7

  Daher empfehlen die aktuellen S3-Leitlinien bei Patienten mit metastasiertem oder nicht operablem Melanom mit nachgewiesener BRAF-Mutation die Therapie mit einem BRAF-Hemmer in Kombination mit einem MEK-Hemmer.⁶

Mögliche Nebenwirkungen

Zielgerichtete Therapien sollen idealerweise nur gegen Tumorzellen gerichtet sein.²

Da jedoch auch in einigen gesunden Zellen die Zielstrukturen der zielgerichteten Therapien in relativ hoher Konzentration vorkommen können, sind Nebenwirkungen möglich.^1,3,5

Dazu gehören typischerweise:

• Nebenwirkungen an der Haut (kutan)⁶:
  • Beispielsweise unter Therapie mit EGFR-Hemmern: Früheste und häufigste kutane Nebenwirkung ist ein Akne-ähnlicher Ausschlag (Exanthem), der im englischen Sprachgebrauch als "Rash" bezeichnet wird
  • Oft stigmatisierendes und schmerzhaftes Exanthem, das zunächst in den ersten Behandlungswochen an Gesicht, Brust und oberer Rückenpartie auftritt, jedoch die gesamte freie Haut und den behaarten Kopf betreffen kann
  • Auftreten und Schweregrad des Exanthems können mit einer besseren Prognose verbunden sein und gelten als Indikator für das Ansprechen der Tumorerkrankung auf die EGFR-Hemmung

Welche Maßnahmen zur Vorbeugung und Management dieser kutanen Nebenwirkungen zur Verfügung stehen, lesen Sie bitte unter "Supportive Therapien".

• Beispielsweise unter Therapie mit Multikinase-Hemmern: Hand-Fuß-Syndrom (HFS)⁶
  • Schmerzhafte Rötung, Schwellung, Verhornung und Blasenbildung an Handflächen und Fußballen im Bereich mechanischer Belastung^3,6

Mehr zum Management und zur möglichen Vorbeugung des Hand-Fuß-Syndroms lesen Sie bitte unter "Supportive Therapien".

• Blutdruckanstieg (arterielle Hypertonie), beispielsweise bei Angiogenese-Hemmern^3,5
• Herzschwäche (Herzinsuffizienz)^3,5
• Akute Infusionsreaktionen, vor allem bei monoklonalen Antikörpern⁷
  • Während oder kurz nach der ersten Infusion Auftreten von
    • Gesichtsrötung
    • Wärmegefühl
    • Atemnot
    • Unruhe
    • Schüttelfrost
    • Übelkeit
    • Kopfschmerzen
    • Blutdruckabfall
    • Steigerung der Herzfrequenz (Tachykardie)
  • Bei monoklonalen Antikörpern tritt die akute Infusionsreaktion meist während der ersten Gabe auf, bei weiteren Infusionen sind die Beschwerden deutlich schwächer
  • Ursache: Allergische Reaktionen oder Freisetzung von Botenstoffen (Zytokine)
  • Wie sich akute Infusionsreaktionen medikamentös vorbeugen lassen, erfahren Sie unter "Supportive Therapien".

Zu den häufigsten möglichen Nebenwirkungen der kombinierten BRAF-/MEK-Hemmung gehören zudem⁶

• Erhöhte Lichtempfindlichkeit (Photosensitivität)
• Fieber
• Flüssigkeitsansammlung unter den Netzhautschichten im Auge (seröse Retinopathie)